免疫疗法战肿瘤

　　“肿瘤免疫疗法”力压钙钛矿型太阳能电池、结构生物学指导疫苗设计、迷你器官等重磅成果，在《科学》杂志评选的2013年度十大科技进展中独占鳌头。不过，免疫疗法到底是个什么样的东西，其对付肿瘤时都有哪些神奇表现呢？

　　“科利”毒素

　　说起免疫，或许很多人都能说道两句。比如人们常会认为，某类食物摄入有助于提高免疫力，经常发烧感冒要归咎于免疫功能的萎靡。这些看法有些来自日常生活的经验，有些源于对免疫学一鳞半爪的了解。不过，免疫功能赋予机体对抗疾病的能力，这几乎是人所共知的。

　　长期的进化赋予机体强大而系统的免疫功能，维护着机体的健康。直到现在，对于大部分传染性疾病，药到病除依然是一种奢望。对付这类疾病，除了依靠免疫力自行恢复健康外，更有效地是借助疫苗的力量拒敌于外。可以说，疫苗的广泛付诸实用，可谓医学史上最大的进步之一。

　　在疫苗的帮助下，鼠疫、流感、天花等曾经杀人无数的传染性疾病停下了屠戮生灵的脚步。人们在见识免疫之伟力的同时，也萌生出利用免疫学的手段对付肿瘤等非传染性疾病的愿望。

　　事实上，研究者在1890年代就开始了这方面的尝试。彼时的纽约有一位名叫威廉·科利（William Coley）的医生，因为精湛的手术技能而被医学界誉为“外科明日之星”。他遇到了一位因恶性肉瘤前来求医的17岁少女。尽管科利尽全力为其进行了截肢手术，去除了肉眼可见的病灶，但没过多久这名女孩依然因为肿瘤的转移不幸离世。

　　这一病例对科利打击很大，他试图突破原有的窠臼，找到治疗肿瘤的新方法。很快，一则恶性肉瘤被神奇治愈的病例给他带来了灵感。

　　这位幸运患者的病灶位于脸部。在之前的治疗过程中，肿瘤组织虽经数次切除，但每次都会复发，更加糟糕的是由于无菌理念在当时并未深入人心，这位患者手术创面还感染了化脓性链球菌。抗生素的发明尚待数十年之后，因此当时患者只能依靠自身的免疫系统来对抗链球菌的侵袭。这时奇迹发生了，虽然链球菌导致的感染让这位患者不时高烧，但每次高烧之后，肿瘤组织都会缩小一些。在历经数次高烧之后，不但链球菌的迹象荡然无存，肿瘤组织也消失殆尽，患者最终痊愈出院。

　　受这一病例启发，科利雄心勃勃地开始了大胆尝试：向肿瘤病灶中注射链球菌。也许是幸运女神的眷顾，第一次尝试便大获成功，一位全身多处发生转移的肉瘤患者被完全治愈，并又健康地存活了26年，最终因心脏病离开人世。

　　科利的成功震惊了当时的医学界，人们将其制备的链球菌誉之为“科利”毒素。不过在接下来的尝试中，科利医生的幸运似乎用光了。虽然他猜测到此前的成功可能与免疫有关，但由于缺乏系统的前期试验以及对个中机理的深入认识，之后受试者疗效参差不齐，甚至有两位病人命殒链球菌感染。

　　不过，肿瘤免疫治疗的先河自此开启，其潜力也被不断地挖掘，直至今天。

　　两面开花

　　就传统而言，肿瘤治疗的三大基石分别是手术、化疗和放疗。这三种方式发展到现在的确让患者获益良多，不过其“杀敌一千，自损八百”的缺陷也很明显，即在肿瘤病灶得到清除或毒杀之时，机体正常组织也受到了很大损伤。

　　而疫苗在对抗感染性疾病的征程中战功赫赫，将其改造成为治疗性疫苗来对付肿瘤是自然而然的想法。

　　众所周知，肿瘤细胞与人体正常细胞“同文同种”，只是前者一些基因的结构和功能发生突变导致其“堕入深渊”。这些肿瘤细胞就如同机体内的“间谍”一样，不但“穿着打扮”与正常细胞多有雷同，而且在突变基因帮助下，还能避开机体免疫系统的监视。肿瘤疫苗的作用就是要调动免疫系统识别混入我方阵营的间谍，并召唤反间谍力量将肿瘤聚而歼之。

　　目前在此类疫苗研发中，最耀眼的莫过于以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗。2010年，美国食品与药品监督管理局批准该国“登德雷翁”公司一款名为PROVENGE的前列腺癌疫苗上市。在上市前的临床研究中，相较标准疗法，该疫苗治疗的患者多活了3~4个月。别看这短短几个月，对于晚期前列腺癌的治疗而言，已是大幅进步。

　　还有一个更新的病例：2011年诺贝尔医学奖得主拉尔夫·斯坦曼是树突状细胞研究的奠基人和开创者，尽管他在奖项公布前3天不幸因癌中之王胰腺癌而离世，但依靠其自行制备的树突状细胞不断向自身免疫系统报告癌细胞，斯坦曼虽身荷重症，但仍带癌生存了4年之久，远远超过平均水平。

　　如果说树突状细胞的作用是发送警报，那么免疫反应中抗原与抗体的结合可谓针尖对麦芒的肉搏战，而且二者的结合就像一把钥匙开一把锁一样，非常之特异。借此特点制备得到的针对特异靶点的抗体药物因为具备高效低毒的特点，与传统化疗药物已呈分庭抗礼之势。

　　我们知道，肿瘤细胞的一个厉害之处在于它能不停地分裂增殖，而不像正常细胞那样令行禁止。背后的原因是前者对机体的调控信号装聋作哑，不断地自行发出生长信号。可以想见，这时如果通过某种方式卡断发送信号的线路，肿瘤的增殖速度必然会受到严重影响。

　　基于这一原理的抗体药物应运而生。1997年，针对血液肿瘤的“利妥昔”单克隆抗体就被美国药管局批准使用。过后不久，以实体瘤为攻击靶点的“曲妥珠”单克隆抗体也获批上市。迄今已有数十种抗体肿瘤药物付诸临床，研制中的更是多达数百种。

　　新靶点，新希望

　　肿瘤细胞要想在机体内安营扎寨，不但要躲避免疫系统的围追堵截，而且还要抓住机会壮大实力，扩展地盘。科学家通过细致研究了解到肿瘤的这些特点后，便把它们当作攻击的靶点，而免疫疗法正是发起攻击的利器。

　　《科学》杂志此次在评价肿瘤免疫疗法时，专门提到了PD-1/PD-L这对分子。PD-1就待在T细胞上，被称为受体，而PD-L则游离在细胞之间作为配体，这对配体-受体分子在2013年可谓大放异彩，堪称年度明星分子。

　　当初在PD-1/PD-L刚被发现那会儿，研究者误以为其与细胞凋亡有关，但此后发现它们的真正角色是帮助细胞逃避免疫系统的监视。

　　那么，PD-1/PD-L是如何发挥这一作用的呢？在人体的免疫系统中，对付肿瘤的主要力量是T细胞。据估计人体内的T细胞种类超过一千万种，不同的T细胞针对着不同的病原。当T细胞识别出肿瘤细胞时，会迅速激活增殖并开展攻击。

　　肿瘤细胞也不是吃素的，它通过大量生产PD-L，使之纷纷与周边T细胞表面的PD-1相结合。这就好比冲锋枪卡了壳一样，T细胞此时会停止活化和增殖，肿瘤细胞也就实现不战而屈人之兵的目的。

　　于是有科学家想到，如果针对PD-1/PD-L制备出一些特异性的抗体并注入机体，饱和式地与PD-1或PD-L相结合，使二者无法狼狈为奸，岂不可以化解这一难题？没错，根据目前研究结果，基于这一原理开发的药物对转移性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或肾癌等都有不同程度的疗效。在黑色素瘤领域效果尤为显著，被很多专家认为是该领域近年来里程碑式的进步。

　　不过，尽管一个又一个进展为攻克肿瘤的蓝图添上更多亮色，但依然存在客观反应率的问题。也就是说，由于肿瘤异质性的存在，即便是免疫疗法也不能放之四海而皆准。可以说，肿瘤细胞与正常细胞如同哈哈镜两侧的彼此，认识肿瘤与了解自身既是一段同步的旅程，也是一段漫长的征途。

　　（作者为科普作家）